:: Публикации :: Научные статьи :: Вирусный гепатит :: Вирусный гепатит А у взрослых на современном этапе

Вирусный гепатит А у взрослых на современном этапе

Версия для скачивания (article21.doc, 63.5Кб)

Новосибирская государственная медицинская академия,
ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН,
г. Новосибирск,
Муниципальная инфекционная клиническая больница № 1, г. Новосибирск,

Увеличение числа заболевших вирусным гепатитом А (ВГА), неравномерное по времени возникновения и масштабам для различных регионов страны, представляет собой следствие сложных событий планетарного характера, закономерность хода видовой эволюции. Это подразумевает как увеличение объема циркулирующей в природе массы патогенного объекта, распространяющейся на чувствительный контингент, когда автоматически увеличивается число контактов, так и естественное временное возрастание агрессивности вируса. Дополнительно влияет на эти факты комбинация негативных демографических факторов (миграция населения и поставки продуктов питания из неблагополучных по заболеваемости ВГА регионов и др.) и сниженная резистентность восприимчивого звена. В условиях диссимбиоза как глобального биологического явления, обусловившего прогрессирование дестабилизационных процессов в организме человека в масштабах популяции, наблюдается изменение структуры форм болезни - увеличение доли нетипичных и тяжелых форм и даже возникновение фулминантных случаев ВГА (1, 2, 3, 4). Наблюдаемые события очередной раз заставляют признать несостоятельность эпидемиологических приемов защиты от инфекций как неподвластного воле человека биологического явления. Прояснению вопросов клинической диагностики, мер позитивной профилактики и будущей стратегии терапии заболевания должно послужить глубокое изучение значимости наблюдаемого явления для здоровья человека.

Целью нашего исследования было изучение эпидемиологических черт ВГА у жителей Новосибирска и характера его клинического течения у взрослых при моноинфекции и в сочетании с персистенцией других гепатотропных вирусов.

Материалы и методы
Изучены статистические данные о заболеваемости ВГА в Новосибирске в 1991-2005 гг. За этот же временной период была проанализирована возрастная структура больных ВГА и соотношение клинических форм заболевания у взрослых, госпитализированных в Муниципальную инфекционную клиническую больницу № 1 (МИКБ № 1) Новосибирска. Детально изучены клинические и биохимические показатели у 628 взрослых, больных желтушной формой ВГА: 468 пациентов, наблюдавшихся в период наиболее значительного за последние 15 лет подъема заболеваемости 2001 г., и 160 пациентов, наблюдавшихся во время следующего подъема заболеваемости 2005 г. У всех больных с применением тест-систем ИФА (производства фирмы «Вектор-Бест», НСО, п. Кольцово) выявлены IgM к вирусу гепатита А, а также проводилось исследование на наличие антител к вирусу гепатита С, HBsAg, HBeAg и IgM к HbcorAg, что позволило сформировать группы пациентов с моно- и микст-инфекцией ВГА для последующего клинического анализа. Из числа наблюдавшихся в 2001 г. больных I группу составили 228 человек с моноинфекцией ВГА, II группу - 190 больных ВГА с положительными маркерами гепатита С (ВГА+С), III группу - 50 больных ВГА, имеющих также маркеры гепатита В (ВГА+В). IV группу составили 160 больных моноинфекцией ВГА, исследованных в 2005 г. Использованы методы параметрической статистики с определением достоверности различий по критерию Стьюдента и коэффициента корреляции Спирмена с применением прикладной программы STATISTICA-5,5.

Результаты и обсуждение
Показатели заболеваемости ВГА в Новосибирске за период с 1991 г. по 2005 г. (диаграмма 1) демонстрируют ее неравномерный, порой взрывной характер. Так, за существенными подъемами заболеваемости в 1995г. и 2001г. следовал быстрый значительный ее спад. Очередной подъем заболеваемости (407 случаев) имел место в эпидемический сезон 2005 г. Во все отмеченные эпизоды высокой заболеваемости ВГА в Новосибирске она носила спорадический характер. Очевидно, что меняющийся уровень заболеваемости ВГА в Новосибирске, который наблюдается и в других регионах России, при относительно одинаковых социальных и санитарно-гигиенических условиях отражает биологическую закономерность и определяется сочетанием меняющихся во времени и масштабах популяции вариантов естественной резистентности человека и факторов агрессии вируса.

В 1991-2005 гг. среди заболевших ВГА в Новосибирске стабильно преобладали взрослые (от 52% до 88% в разные годы), что свойственно и другим регионам с умеренной эндемичностью. В последние 5 лет возрастная структура госпитализированных взрослых пациентов претерпела определенные изменения: при преобладании лиц в возрасте до 30 лет (68,2 - 91,8%) отмечалось постепенное снижение доли лиц в возрасте от 15 до 20 лет (с 76,3% от общего числа больных в 2001 г. до 28,9% в 2005 г.).

В последнее десятилетие широкое исследование маркеров гепатотропных вирусов В и С позволило диагностировать случаи микст-инфекции ВГА. Доля ее у взрослых пациентов МИКБ № 1 в 1998-2005 гг. была незначительной (от 1,8 до 8,1%), за исключением периода подъема заболеваемости 2001 г., когда из числа 1280 госпитализированных больных ВГА у 314 чел. (24,6%) были определены маркеры других гепатотропных вирусов: у 14,8% - вируса гепатита С, у 4,1% - вируса гепатита В, у 5,7% - вирусов гепатитов В и С. В группе больных микст-инфекцией ВГА в 2001 г. была отмечена высокая частота внутривенного употребления наркотических веществ в анамнезе: 58,4% по сравнению с 6% у больных моноинфекцией ВГА, что свидетельствовало в пользу возможной реализации парентерального механизма передачи вируса гепатита А у инъекционных наркоманов в результате более интенсивного его пассажа в их среде. На значимость парентеральной передачи вируса гепатита А среди наркоманов указывает и ряд исследователей (5, 6, 7) на основании изучения вспышек ВГА у инъекционных наркоманов в различных странах.

По данным МИКБ № 1, в последние 15 лет у госпитализированных взрослых больных ВГА доминировали среднетяжелые формы болезни (от 57,5 до 81,4%), диагностированные согласно общепринятым критериям тяжести вирусных гепатитов. Доля легких форм заболевания варьировала от 14,6 до 40%, что однако не отражает их истинного места в структуре заболеваемости ВГА, т.к. такие случаи часто остаются нераспознанными. Доля тяжелых форм ВГА в течение анализируемого периода составляла от 1,0 до 8,8% и не коррелировала с уровнем заболеваемости. Тяжелые формы болезни характеризовались значительной выраженностью проявлений интоксикации, лабораторными признаками снижения синтетической и дезинтоксикационной функций печени, но не сопровождались развитием клиники острой печеночной энцефалопатии. В ряде случаев (от 0,5 до 2,1% от общего числа больных) основанием для констатации тяжелой формы ВГА служила значительная выраженность и продолжительность проявлений холестаза. Сравнение групп больных моно- и микстинфекцией ВГА в 2001г. показало, что тяжелые формы диагностировались достоверно чаще при ВГА+В (таблица 1). Детальный анализ симптомов заболевания у 468 пациентов с моно- и микстинфекцией в 2001 г. (I, II и III группы) показал, что ВГА у взрослых протекал как острая яркая болезнь, с типичной во многом симптоматикой. В ряде случаев клиническая картина заболевания отличалась от классической, что проявлялось постепенным началом болезни, отсутствием лихорадки или наличием лишь субфебрильной температуры, возникновением артралгий, что достоверно чаще отмечалось при микст-инфекции (таблица 1). Обращала на себя внимание большая частота болевого синдрома в правом подреберье у больных II и III групп (р< 0,01).

У существенной части больных ВГА, особенно при ВГА+В, проявления интоксикационного синдрома сохранялись или даже усиливались с наступлением желтушного периода (таблица 1). Во всех группах пациентов отмечена значительная продолжительность таких симптомов интоксикации как слабость и снижение аппетита, достоверно большая у больных ВГА+В. Эти данные не вполне укладываются в привычные представления о кратковременности интоксикационного синдрома при ВГА и быстром его разрешении в желтушном периоде болезни (8).

Показатели сывороточных аминотрансфераз у больных ВГА свидетельствовали о значительной выраженности у них синдрома цитолиза (таблица 2). Показатели АЛТ и АСТ в начале периода разгара превышали нормальные значения в 10-50 раз. У 11,5% пациентов уровень аминотрансфераз превышал 3000 ед/л, достигая в 1 случае 10 000 ед/л. Корреляции между показателями аминотрансфераз и продолжительностью цитолитического синдрома выявлено не было. У больных ВГА+С средние показатели АЛТ и АСТ были достоверно ниже, чем у больных I и III групп.

Желтуха у больных ВГА чаще была умеренной или незначительной. У большинства пациентов она сопровождалась ахолией кала, у четверти больных – кожным зудом (таблица 1). Истинные холестатические формы болезни были диагностированы у 2,2% пациентов ВГА. При определении уровней щелочной фосфатазы (ЩФ) и гаммаглютамилтранспептидазы (ГТТ) в начале периода разгара было установлено их повышение в той или иной степени практически у всех больных (у 98,7% - ГГТ и у 95,7% - ЩФ). Значительное повышение уровня ЩФ (более 900 ед/л) отмечалось у 17,1% больных, уровня ГГТ (более 400 ед/л) - у 11,4%, но лишь в редких случаях (3,4%) имело место одновременное существенное увеличение уровней этих ферментов. При нормализации уровня билирубина незначительное повышение уровня ГГТ сохранялось у 31,7% больных, ЩФ – у 44,4%, двух ферментов – у 10,1% пациентов. Корреляции значений ГГТ и ЩФ между собой, а также с уровнем билирубина во все периоды заболевания не было выявлено. Установленные факты необходимо интерпретировать с учетом известных данных о широкой распространенности ГГТ и ЩФ в различных тканях организма и причастности различных механизмов к повышению их уровня. Это нацеливает на более осторожное использование уровней ГГТ и ЩФ в качестве самостоятельных показателей холестаза.

Клинические проявления холестаза существенно не отличались в 3 группах пациентов, за исключением большей частоты случаев интенсивной желтухи, но меньшей ее продолжительности у больных ВГА+С (p<0,05). Средние уровни ГГТ и ЩФ были достоверно выше у больных микст-инфекцией ВГА+С и ВГА+В, чем при моноинфекциеи (таблица 2).

Анализ характера течения моноинфекции ВГА в 2005 г. (IV группа) показал, что у этих больных по сравнению с моноинфекцией в 2001 г. (I группа) достоверно чаще регистрировались такие нетипичные черты болезни, как постепенное ее начало, субфебрильная температура в начале заболевания, артралгии (таблица 1). Значительно выше в IV группе была и частота болевого синдрома в правом подреберье (p<0,05). Доля больных, у которых симптомы интоксикации не уменьшались с наступлением желтушного периода, в 2005 г. была достоверно больше. Средние показатели АЛТ и АСТ оказались сопоставимы в I и IV группах. Выраженность и продолжительность клинических проявлений холестаза не отличались у пациентов данных групп, однако обращали на себя внимание более высокие средние показатели ГГТ и ЩФ у больных ВГА в 2005 г. (p<0,05).

Острота течения, яркость проявлений ВГА отражают адекватность иммунологических реакций, в частности клеточных механизмов иммунитета, которым принадлежит ведущая роль в противовирусной защите. Качественные превращения в клиническом течении современных инфекций, и ВГА в частности, необходимо рассматривать как следствие произошедших изменений в эндоэкологическом пространстве человека, обусловливающих нарушение гомеостаза, снижение резервов защиты. Так, выявленная значительная продолжительность проявлений интоксикации у взрослых пациентов ВГА, на наш взгляд, может быть объяснима с позиций несостоятельности у многих больных дезинтоксикационных систем организма, высокого исходного уровня эндогенной интоксикации и дисбиоза. Опираясь на данные о фактах длительной виремии при ВГА (9), возможно допустить и ее роль в сохранении интоксикационного синдрома в периоде разгара у ряда больных.

Определенное значение в изменении формы и структуры инфекционного процесса могут иметь и сложные взаимоотношения ассоциаций патогенов, которые качественно меняют состояние барьера естественной резистентности и характер иммунных реакций организма. Персистенция в организме таких возбудителей как вирусы гепатита В и С предполагает формирование новой по качеству бактериально-вирусной среды, что в корне может менять поведение попавшего в организм нового инфекционного агента. Специфические патогенные бактериально-вирусные коалиции, вероятно, являются истинными синергическими этиологическими факторами большинства инфекционных заболеваний, что приводит к пониманию условности понятия «моноинфекция» (10, 11).

Полученные нами данные о более тяжелом течении ВГА на фоне хронической HBV-инфекции согласуются с данными литературы (12). В литературе есть указания на большую тяжесть течения ВГА и на фоне хронической HCV-инфекции с развитием случаев фулминантного гепатита с высокой летальностью (3,13). Нами выявлена менее яркая клиническая картина заболевания и меньшая выраженность цитолитического синдрома у больных ВГА+С по сравнению с моноинфекцией. Установленная по стандартным критериям относительная легкость болезни при ВГА+С, по нашему мнению, не свидетельствует еще о более благоприятном ее течении. Вероятно, это результат неадекватности у этих больных иммунных реакций вследствие исходного неблагополучия в состоянии здоровья, обусловленного, в частности, хронической HCV-инфекцией и в ряде случаев – токсическим действием наркотиков. Дополнительным свидетельством этого является большая выраженность у больных ВГА+С (как и у больных ВГА+В) синдрома внутрипеченочного холестаза, что указывает на существенные функциональные нарушения гепатоцитов, дисфункцию желчевыводящей системы.

В современных условиях становится очевидной необходимость расширения понятия «клинический диагноз» и «долгосрочный прогноз», что продемонстрировано нами на модели ВГА. Учитывая однородность клинических и биохимических проявлений вирусных гепатитов, формальное объединение симптомов острой фазы болезни является малоинформативным для полного понимания происходящих в организме патологических изменений. В основе разрабатываемой нами расширенной совокупной системы клинической диагностики (14, 15, 16, 17) лежит целостный подход к оценке состояния организма как единой биологической системы. Он предусматривает анализ закономерностей развития и взаимосвязи всего спектра патологических состояний, в том числе и не имеющих известного отношения к вирусному гепатиту, в масштабе всей жизни пациента, установление по клиническим и лабораторным данным уровня эндогенной интоксикации, тяжести дисбиоза, нарушений иммунологической реактивности. Данная система позволит расширить возможности оценки тяжести болезни, прогнозирования характера ее течения и планирования дифференцированной терапии при внешне сходной симптоматике заболевания.

Литература:

1. Ciocca M. Clinical course and consequences of hepatitis A infection // Vaccine. – 2000. – Vol. 18, Suppl.1. – P. 71-74.
2. Durst R.Y. Familiar cluster of fulminant hepatitis A infection // J. Clin. Gastroenterol. – 2001. - Vol.32 (5). – P. 453-454.
3. Koff R.S. Risks associated with hepatitis A and hepatitis B in patients with hepatitis C // J. Clin. Gastroenterol. – 2001. - Vol.33 (1). – P.20-26.
4. Rachima C.M.,Cohen E., Garty M. Acute hepatitis A: combination of the relapsing and the cholestatic forms, two rare variants // Am. J. Med. Sci. – 2000. – Vol. 319 (1). – P. 417-419.
5. Максимов С.Л., Кравченко А.В., Кожевникова Г.М., Максимова Р.Ф. Особенности течения и исходы гепатита А у инфицированных HCV и ВИЧ // Эпидемиол. и инфекц. бол. – 2003. - № 6. – С.21-24.
6. Тефанова В.Т., Тало Т.Г., Приймяги Л.С. и др. Гепатит А в Эстонии// Журн.микробиол. – 2002. - № 2. – С.22-26.
7. Blystad H., Ovind N. Outbreak of Hepatitis A and Hepatitis B among injecting users in Norway, 1995-1999 // EpiNorth. - 2000. - Vol.1 (4). - P.57-59.
8. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. – СПб.: Теза, 1997. – 306 с.
9. Bower W.A., Nainan O.V., Han X., Margolis H.S. Duration of viremia in hepatitis A virus infection // J. Infect. Dis. - 2000. - Vol.182 (1). – P.12-17.
10. Давыдовский И.Д. Проблема причинности в медицине. – М. , Гос. издат. мед. литературы, 1962, 176 с. – С. 6 -16.
11. Казначеев В.П., Субботин М.Я. Этюды к теории общей патологии. –Новосибирск: Наука, 1971. – С. 105 - 115.
12. Pramoolsinsap C. Acute hepatitis A superinfection in HBV carriers, or chronic liver disease related to HBV or HCV //Ann.Trop. Med. Parasitol. – 1999. – Vol.93 (7). – P. 745-751.
13. Vento S., Garofano T., Renzini C. et al. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C // N. Engl. J. Med. – 1998. - Vol.338 (5). – P. 286-290.
14. Чабанов Д.А. Реактивность организма и эффективность антигомотоксической терапии при хроническом описторхозе: Автореф. дис. …канд. мед. наук. – Новосибирск, 2004. – 30
15. Литвинова М.А. Эффективность антигомотоксической терапии в сочетании с малыми дозами бильтрицида при хроническом описторхозе: Автореф. дис. …канд. мед. наук. – Новосибирск, 2005. – 26 с
16. Толоконская Н.П., Казакова Ю.В, Проворова В.В., Дружинина Е.В. Значение оценки исходного статуса в прогнозировании развития клинических вариантов клещевого энцефалита // Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины. Материалы Рос. науч.практ.конф., посвященной 110-летию кафедры инф. болезней ВМА. – СПб., 2006 . – С. 291-292.
17. Хохлова Н.И., Толоконская Н.П., Лапицкая Н.М., Губарева Е.А. Основы клинической диагностики острых вирусных гепатитов в современных условиях //Медицина и образование в XXI веке. Материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвященной 70-летию НГМА.- Новосибирск, 2005. - С. 371.